quinta-feira, 16 de setembro de 2010

Há grandes diferenças entre as adultas e embrionárias, diz o professor Júlio Voltarelli

Desde que se intensificaram no país os debates referentes a pesquisas com células-tronco embrionárias, depois do advento da aprovação da Lei de Biossegurança pelo Congresso Nacional, em 2 de março, o imunologista Júlio Voltarelli vem recebendo mais telefonemas de jornalistas, pedindo detalhes sobre o estudo que conduz na Unidade de Medula Óssea do Hospital das Clínicas/Faculdade de Medicina da USP Ribeirão Preto.
“O assédio é grande. Para muitos leigos, célula-tronco é tudo igual”, brinca o professor. Obviamente, não é: além das peculiaridades técnicas envolvendo a cultura e o emprego destas promissoras fontes terapêuticas, a modalidade “adulta” fica livre dos dilemas éticos embutidos na que envolve criação e destruição de embriões. Outra diferença: o estudo com células adultas está relativamente adiantado, trazendo esperanças concretas a portadores de doenças auto-imunes como esclerose múltipla e até diabetes – ambas focalizadas pela equipe do Dr. Voltarelli.
Veja, a seguir, entrevista concedida pelo professor ao Centro de Bioética do Cremesp.
Centro de Bioética – Como começaram suas pesquisas envolvendo células-tronco adultas?
Júlio Voltarelli – Partiram de minha experiência clínica com pacientes reumáticos e, em segundo lugar, por haver tido a oportunidade de acompanhar o início das pesquisas voltadas a lúpus e esclerose múltipla em unidades norte-americanas de transplante, durante estágio que fiz em San Diego em 1999 e 2000.
Voltando ao Brasil, organizei workshop em Ribeirão Preto, do qual participaram alguns convidados do exterior e, juntos, decidimos que iríamos mexer especificamente com lúpus; esclerose múltipla e esclerose sistêmica, as doenças mais graves que estavam sendo tratadas com células-tronco. A partir daí iniciamos estudo cooperativo com outros centros, principalmente o Hospital Albert Einsten que, em 2001, realizou o primeiro transplante contra esclerose múltipla.
Cbio – A técnica para a captação e a utilização de células-tronco adultas é muito diferente em comparação a que utiliza células embrionárias?
Voltarelli – A preparação da primeira é bem diferente. O que fazemos é dar ao paciente o fator de crescimento de granulose (G-CSF), hormônio que leva as células-tronco a se “desgrudarem” da medula e irem para o sangue. Depois, o sangue é coletado, submetido a uma cultura sérica e congelado em nitrogênio líquido. A pessoa, então, é submetida à quimioterapia e imunoterapia, que causam a destruição de seu sistema imunológico, reconstruído posteriormente pelo transplante do material coletado e congelado.
Cbio – É mais fácil usar células adultas, já que não há o entrave ético vinculado ao uso de embriões?
Voltarelli – Bem mais fácil, pois as células adultas estão fora de toda essa celeuma. Não é preciso a autorização do casal de doadores de gametas, enfrentar tanta gente contrária… Fora as éticas, há também dificuldades técnicas ao uso de células embrionárias. Uma delas: devemos encontrar uma forma de dar origem à linhagem celular que queremos, excluindo a possibilidade de gerar teratomas.
Estudos com células adultas também são mais imediatos, cerca de mil transplantes já foram realizados.
É claro que, para terapia regenerativa, células-embrionárias se constituem numa promessa melhor, no sentido de você poder injetá-las diretamente numa lesão de medula espinhal ou na retina, por exemplo, e estabilizar o problema. Veja: nosso grupo faz um tipo de terapia regenerativa, mas queremos regenerar o sistema imunológico, não um órgão em si, como o pâncreas. Na verdade, promovemos terapia antiinflamatória para a qual células adultas já dão conta.
Cbio – Quantos pacientes já receberam de seu grupo autotransplante de células-tronco? Todos se beneficiaram?
Voltarelli – Tratamos 30 pacientes com esclerose múltipla, dos quais 22 estão com a doença estabilizada; 16 com doenças reumáticas, sendo que dez melhoraram bastante e, depois disso, entramos em outra etapa, voltada ao diabetes. A doença mais difícil de se lidar talvez seja o lúpus, considerando-se que o paciente, às vezes, apresenta doença renal ou acometimentos no pulmão e cérebro, que resultam numa tolerância baixa ao processo.
Em breve, em parceria com o (Instituto Israelita) Albert Einstein, pretendemos usar transplante contra esclerose lateral amiotrófica (ELA, doença que se caracteriza pela degeneração progressiva dos neurônios motores no cérebro e na medula espinhal). A pesquisa já foi aprovada por nosso Comitê de Ética, mas ainda estamos buscando financiamento para promovê-la. Temos planos até para tratar fibrose pulmonar, como a ELA uniformemente fatal e que, por isso, carece de alternativa urgente de tratamento.
Recentemente escrevemos um capítulo de um livro do professor Richard Burt, da Northwestern University de Chicago, autoridade mundial no assunto, falando a respeito de transplante no combate da asma, que apesar de não ser doença auto-imune, é imunológica. Ainda não contamos com protocolo no tema, porém existe uma base racional que indica a possibilidade do procedimento.
Cbio – Em média, depois de quanto tempo o transplantado apresenta melhora?
Voltarelli – Tudo depende da doença, mas, em geral, os resultados são imediatos: a imunossupressão é muito forte, estabilizando o sistema imunológico da pessoa. Por exemplo, em esclerose múltipla os surtos são interrompidos. Quanto ao diabetes, a melhora é quase imediata, o paciente pára de tomar insulina.
Cbio – Seu grupo é pioneiro no tratamento com células-tronco adultas em diabetes?
Voltarelli – Pelo que eu saiba, não existe no mundo nenhum protocolo com estratégia semelhante. Um outro método, diferente, implementa transplantes de ilhotas pancreáticas.
O nosso é bastante promissor em diabetes do Tipo 1, mas há uma limitação, ou seja, não estamos tratando pacientes com a doença estabelecida a longo tempo e, sim, logo que aparecem os sintomas. Buscamos, no fundo, impedir que a pessoa fique diabética.
Começamos com um grupo de jovens, capaz de entender as implicações de um tratamento que acarreta certo risco, inclusive de morte, por causa da imunossupressão e quimioterapia. Não quisemos envolver apenas as famílias deles, deixar a responsabilidade da decisão apenas nas mãos dos pais.
Devido a essas implicações não incluímos crianças. Só que os resultados são tão animadores que estamos revendo tal decisão.
Cbio – Com a aprovação pela Câmara da lei de Biossegurança e a intensificação do debate sobre o emprego de célula embrionárias existe a hipótese de que os projetos com células-tronco adultas sejam relevados a um segundo plano?
Voltarelli – Não, porque tais estudos já estão funcionando.
As coisas mudariam se fosse feito estudo comparativo randomizado, no qual fossem superadas dificuldades relativas ao cultivo de células embrionárias em laboratório; contando com garantia das condições de segurança; derivando exatamente as linhagens que a gente quer; tratando alguns pacientes…
Enfim, se pudéssemos demonstrar que células embrionárias são melhores do que as adultas. Se isso ocorresse, pararíamos de usar células adultas e usaríamos só as embrionárias

Patologia


As regiões desmielinizadas são localizadas e assumem o aspecto de placas, que mais tarde esclerosam (endurecem).
As lesões iniciais caracterizam-se por infiltração de leucócitos mononucleares em volta das vénulas, incluindo linfócitosplasmócitos e desmielinização individual dos axónios adjacentes.
Lesões tardias são geralmente de todo um feixe de axónios.
Há infiltração de macrófagos e microglia com aspecto de célula de espuma, ou seja, que fagocitaram grandes quantidades de lípidos/lipídios, certamente mielina.
As lesões variam de localização com o tempo, havendo regeneração da mielina e formação de novos focos de agressão.
Um modelo animal da doença pode ser obtido por intermédio da inoculação de proteínas da mielina na corrente sanguínea de uma cobaia. As células T activadas do animal causam a doença em outros não inoculados. Este facto fortemente sugere uma etiologia auto-imune para esta condição patológica.

Epidemiologia


A maioria dos casos é diagnosticada em adultos jovens, sendo raros os diagnósticos em pessoas com mais de 50 anos.Na Europa, os países escandinavos são os mais afetados. A presença da doença em um familiar representa uma possível predisposição genética: a probabilidade de se vir a manifestar a doença é 15 vezes maior, neste caso.
Estimam-se mais de um milhão de casos mundiais diagnosticados, dos quais 450 mil só na Europa. Em Portugal, há mais de 5 mil casos diagnosticados.

Manifestações clínicas


O início pode ser dramático ou insidioso.
Os sintomas são diversos e podem ser devidos a pouca ou demasiada excitabilidade das vias, de acordo com o tipo de neurónio (excitador ou inibidor) que é afectado nessa região.
As manifestações podem incluir sintomas por falta de função de vias excitatórias, tais como:
  • Ataxia (os membros superiores e inferiores se movimentam e tremem involuntariamente);
  • Movimentos irregulares dos olhos, tais como nistagmus e oftalmoplegia internuclear;
  • Defeitos na pronunciação das palavras (disfasia);
  • Neurite retrobulbar;
  • Disfunção sexual e urinária;
  • Depressão e dificuldades de memória.
A fadiga é um sintoma muito frequente e bem conhecido da EM. Mas porque pode também ser um sinal de outras doenças, não é imediatamente identificado como sendo causado pela EM. A fadiga se manifesta muitas vezes sob a forma de períodos que podem durar alguns meses, durante os quais a disposição se esgota diariamente, após um pequeno esforço. A fadiga ocorre quer na EM em forma de surtos, quer nos tipos mais progressivos da doença.
Também ocorre devido à disfunção das vias inibitórias:
A progressão da doença é bastante variável, distinguindo-se três subtipos de EM, de acordo com a sua evolução. A maioria dos doentes segue um curso de remissões alternadas com exacerbações.
Cerca de 10-15% segue um curso mais grave e inexoravelmente progressivo, e em 25% dos casos a progressão é lenta, com sintomas moderados.

Um mecanismo possível


Em indivíduos com susceptibilidade genética (com genes de HLA DR15 ou DQ6, por exemplo) uma infecção viral no SNC pode levar grande número de linfócitos T a atravessar a barreira hemato-encefálica. Estes linfócitos então destruirão o vírus, mas erroneamente também identificarão antigénios self da mielina, apresentados de forma altamente estimulante pelas células gliais danificadas, ou pelos microglios, devido a alguma predilecção das proteínas apresentadoras de antigénios (HLA) desse indivíduo para apresentar péptidos da mielina que os linfócitos T reconhecem como não sendo pertencentes ao indivíduo ou antigénios non-self. A partir daí gera-se uma resposta imunitária TH2 (produtora de anticorpos) às próprias células produtoras dessas proteínas da mielina.
A destruição de células gliais leva à libertação de mais proteínas da mielina e maior agressão, até que algum mecanismo limitador do sistema imunitário (por exemplo os linfócitos-T-supressores) iniba os linfócitos agressores temporariamente, levando à remissão.
Tal mecanismo é suportado pela descoberta de altos valores de anticorpos (gama-globulinas) no líquido cefalo-raquidiano dos doentes.
A EM tem predilecção para danificar as vias neuronais que controlam os movimentos musculares, daí decorrendo a maior parte dos seus sintomas.
Informações http://pt.wikipedia.org/wiki/Esclerose_m%C3%BAltipla

Etiologia


A causa direta da EM é a degeneração da camada isoladora lipídica de mielina que envolve os axónios neurais. Esta é provavelmente causada pela destruição, pelo próprio sistema imunitário do indivíduo, das células gliais (responsáveis pela produção e armazenamento da mielina). A ausência de isolamento eficaz dosneurónios, e da sua sustentação pelas células gliais, leva à degeneração dos mesmos e à perda de função.
As regiões afectadas são as do Sistema Nervoso Central (SNC), ou seja: a medula espinhal e o cérebro. Os nervos periféricos não são afectados, provavelmente porque a reacção imunitária que danifica as células gliais será específica para os antígenos/antigénios do tipo das células produtoras de mielina do SNC, osoligodendrócitos (que são diferentes das células com a mesma função no Sistema Nervoso Periférico (SNP), conhecidas como células de Schwann).

Esclerose Multipa


 esclerose múltipla (EM) ou esclerose disseminada é uma doença neurológica crônica, de causa ainda desconhecida, com maior incidência em mulheres e pessoas brancas (pessoas com genótipo caucasiano).
Este tipo de patologia leva a uma destruição das bainhas de mielina que recobrem e isolam as fibras nervosas (estruturas do cérebro pertencentes ao Sistema Nervoso Central ou SNC).
Esta doença causa uma piora do estado geral do paciente: fraqueza muscular, rigidez articular, dores articulares e descoordenação motora. O doente sente dificuldade para realizar vários movimentos com os braços e pernas, perde o equilíbrio quando fica em pé, sente dificuldade para andar, tremores e formigamento em partes do corpo.
Em alguns casos a doença pode provocar insuficiência respiratória, incontinência ou retenção urinária, alterações visuais graves, perda de audição, depressão e impotência sexual.
Nos estágios mais graves da doença, pode ocorrer um comprometimento respiratório. Isto pode acarretar episódios de infecção ou insuficiência respiratória, que devem ser tratados com atenção e rapidez, para minimizar o desconforto do paciente e coibir uma piora do seu estado geral.
Para minimizar os desconfortos respiratórios causados por esta patologia, são utilizados métodos tais como:
  • Exercícios para desobstruir os brônquios;
  • Exercícios para reexpansão pulmonar;
  • Reeducação diafragmática e da musculatura acessória, com uso de incentivadores respiratórios.